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新版GMP中B級潔凈室換氣次數(shù)的探討

摘要：從新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》中出發(fā)，提出了如何來確定B級潔凈級別的換氣次數(shù)問題，又從高效空氣凈化系統(tǒng)的亂流潔凈室（C、D級）計(jì)算方法入手，探討了高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室換氣次數(shù)計(jì)算方法，并對其計(jì)算步驟進(jìn)行總結(jié)。同時(shí)，對采用“亂流潔凈室換氣次數(shù)計(jì)算方法”所得B級潔凈級別換氣次數(shù)與原來100級層流風(fēng)速進(jìn)行了分析討論。

關(guān)鍵詞：B級潔凈級別；換氣次數(shù)；高效空氣凈化；計(jì)算方法；分析；亂流潔凈室

1問題的提出

    從2009年3月國家食品藥品監(jiān)督管理局出了一個(gè)新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱“意見稿”）到至今，人們對“意見稿”中的某些條款，爭議頗多。“意見稿”中最為關(guān)注的有兩點(diǎn)：一是潔凈級別中增設(shè)了B級背景下的A級；二是粉針劑的軋蓋工序應(yīng)在 B級背景下的A級潔凈級別中進(jìn)行。

    “意見稿”中的潔凈級別采用了A、B、C、D等4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其中新增的B級標(biāo)準(zhǔn)的懸浮粒子的靜態(tài)要求與原來的100級潔凈級別相同。 

    B級潔凈區(qū)主要是用于非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作，如作為A級的背景、進(jìn)出A級潔凈區(qū)的某些用完全密封容器盛裝的物料的轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)境。

    新版“意見稿”比現(xiàn)行的GMP增設(shè)或修改了很多內(nèi)容，似乎令人生畏，但也有取消了原來一些不太適用的內(nèi)容，比如原來規(guī)定的潔凈級別換氣次數(shù)，現(xiàn)在改為：“為了達(dá)到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。”

    新的潔凈級別，無疑對新建的藥廠、已經(jīng)生產(chǎn)的藥廠、乃至設(shè)計(jì)院，都是不得不認(rèn)真考慮和去實(shí)踐的。B級潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)，目前工程中有幾種不太合理的處理方式：(1)將其設(shè)計(jì)成原來的100級層流，加上新標(biāo)準(zhǔn)的A級，差不多是滿室層流。昂貴的投資和運(yùn)行費(fèi)用，是不用說的。(2)認(rèn)為B級潔凈區(qū)就是原來的100級局部層流的10000級背景，沒有考慮到B級與10000級有何不同。(3)取一個(gè)大概的換氣次數(shù)，如80次/h等，缺少必要的根據(jù)。

    在工程設(shè)計(jì)中，如何確定B級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)，涉及到B級潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方式。在一般的空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)手冊中，暫時(shí)還沒有B級潔凈級別的換氣次數(shù)的計(jì)算方法或圖表，只有相當(dāng)于C級或D級潔凈級別的亂流潔凈室的換氣次數(shù)的計(jì)算方法和圖表，甚至有人認(rèn)為B級潔凈級別的換氣次數(shù)是算不出的。

    從“意見稿”對B級潔凈級別的敘述來講，并沒有一定要使B級做成原來的100級層流，如何來確定B級潔凈級別的換氣次數(shù)，需要有一個(gè)基本理論依據(jù)。從藥廠的潔凈區(qū)中的層流來說，幾乎是找不到符合標(biāo)準(zhǔn)的垂直的、水平的層流，所謂的層流是“準(zhǔn)層流”，其回風(fēng)是很難與送風(fēng)氣流方向并行，只不過是滿布高效送風(fēng)口而已。由此，不妨從亂流潔凈室的換氣次數(shù)的計(jì)算方法和圖表中來探索B級潔凈級別換氣次數(shù)的理論依據(jù)，下面先從C級或D級潔凈級別換氣次數(shù)計(jì)算開始，逐步來分析B級潔凈級別換氣次數(shù)。

2高效空氣凈化系統(tǒng)的亂流潔凈室（C、D級）計(jì)算方法

2.1當(dāng)已知室內(nèi)含塵濃度求換氣次數(shù)時(shí)計(jì)算

2.2當(dāng)已知室內(nèi)換氣次數(shù)求室內(nèi)含塵濃度

    對于一般的亂流潔凈室，為了便于計(jì)算，根據(jù)上述理論計(jì)算公式和實(shí)際使用條件，已有專門繪制的室內(nèi)含塵濃度和換氣次數(shù)關(guān)系曲線圖，直接可得到相關(guān)的結(jié)果。

2.3幾個(gè)參數(shù)確定

2.3.1大氣含塵濃度M

    按潔凈室所在地區(qū)確定：工業(yè)城市內(nèi)M=3×10⁵（粒/L）；工業(yè)城市郊區(qū)  M=2×10⁵（粒/L）；非工業(yè)區(qū)或農(nóng)村  M=1×10⁵（粒/L）。

2.3.2室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G

    在潔凈室正常維護(hù)管理和工作人員身著潔凈工作服時(shí)的一般操作狀態(tài)下，按工作人員密度q ( 人/㎡) ，室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G可按公式（6）計(jì)算：

    G=(20q＋0.5)×10⁴（粒/m³·min）               （6）

式中，q——潔凈室人員密度（人/㎡）。按人員靜態(tài)發(fā)塵量為1×10⁵（粒/人·min），地表發(fā)塵量為1.25×10⁴（粒/㎡·min），潔凈室凈高2.5m。當(dāng)發(fā)塵規(guī)律和發(fā)塵量特殊時(shí)，要按實(shí)際情況確定G值。

2.3.3過濾器總效率

    新風(fēng)通路上過濾器效率，可按公式（7）計(jì)算：

    a_x =1－(1－a_C)(1－a_Z)(1－a_M)                     (7)

式中：

    a_M ——末端高效過濾器效率，可取99 .99%

    a_Z——中效過濾器效率，對中細(xì)孔泡沫塑料中效過濾器可取30～40%；

    對玻璃纖維中效過濾器可取40～50%；

    a_C——粗效過濾器效率，對粗孔泡沫塑料粗效過濾器可取10～20%。

    回風(fēng)通路上過濾器效率，可按公式（8）計(jì)算：

    a_h =1－(1－a_Z)(1－a_M)                        （8）

2.4計(jì)算實(shí)例

    ［例1］某C級潔凈室，位于工業(yè)城市郊區(qū)，室內(nèi)規(guī)定含塵濃度為：靜態(tài)(≥0.5μm的塵粒) 350000（粒/m³）；動態(tài)(≥0.5μm 的塵粒) 3500000（粒/m³）。

    采用粗孔泡沫塑料粗效過濾器、玻璃纖維中效過濾器、高效過濾器方式送風(fēng)，新風(fēng)比25%，F(xiàn)=10㎡，1人工作，并假設(shè)其生產(chǎn)時(shí)的設(shè)備發(fā)塵量相當(dāng)于1個(gè)人員的發(fā)塵量，求需要的換氣次數(shù)。

    ［解1］根據(jù)上述條件，當(dāng)靜態(tài)C級時(shí)，即：

    N=350(粒/L)，

    M= 2×10⁵（粒/L）

    q = 1/10 = 0.1

    G = (20q＋0.5)×10⁴=(20×0.1＋0.5)×10⁴=2.5×10⁴（粒/m³·min）

    新風(fēng)通路上過濾器效率a_x，按公式（7）計(jì)算，其中：

    a_M ——末端高效過濾器效率，取99.99%；

    a_z——中效過濾器效率，取40%；

    a_C——粗效過濾器效率，取15%，則

    a_x=1－(1－a_c)(1－a_z)(1－a_m)=1－(1－0.15)(1－0.40)(1－0.9999)=0.999949

    回風(fēng)通路上過濾器效率，按公式（8）計(jì)算，

    a_h=1－(1－a_z)(1－a_m)=1－(1－0.40)(1－0.9999)=0.99994

    S=0.25

    該潔凈室的換氣次數(shù)的理論計(jì)算值n_l 按公式（2）計(jì)算，

    ［解2］根據(jù)上述條件，當(dāng)動態(tài)D級時(shí)，即

    N=3500(粒/L)

    M=2×10⁵（粒/L）

    q=2/10 = 0.2

    G=(20q＋0.5)×10⁴=(20×0.2＋0.5)×10⁴=4.5×10⁴（粒/m³·min）

    該潔凈室的換氣次數(shù)的理論計(jì)算值n_l 按公式（2）計(jì)算，

3高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室換氣次數(shù)計(jì)算方法探討

    對于換氣次數(shù)（或房間截面風(fēng)速）大的潔凈室的送風(fēng)，往往采用兩種方式，一是由一套高效空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行送風(fēng)處理，二是由“高效空氣凈化系統(tǒng)+內(nèi)循環(huán)風(fēng)系統(tǒng)”進(jìn)行送風(fēng)處理。下面采用“亂流潔凈室計(jì)算方法”，分別對這兩種空氣處理方式進(jìn)行探討。

3.1一套專用于B級潔凈區(qū)的高效空氣凈化系統(tǒng)的換氣次數(shù)計(jì)算

    直接引用亂流潔凈室計(jì)算方法中的公式，將N（已知的正常操作狀態(tài)下的室內(nèi)含塵濃度）取3.5（粒/L）代入公式（2），將上述［例1］中的某C級潔凈室改為B級，作為［例2］舉例，則靜態(tài)時(shí)［例2］：

    出現(xiàn)了不可接受的負(fù)值數(shù)據(jù)，算不下去了。但是，分析這種情況的產(chǎn)生原因，主要是M(1－S)(1－a_x)數(shù)值太大，假如新風(fēng)通路上過濾器效率a_x足夠大、大氣含塵濃度M不是很高，使M(1－S)(1－a_x)趨向于零的話，就不會出現(xiàn)n_l為負(fù)值。按照這種推想，如果采用更高效率的末端空氣過濾器、有良好的大氣環(huán)境，調(diào)正有關(guān)參數(shù)如下：

    該潔凈室的風(fēng)量為：Q=2.5×10×126=3150m³/h，只要安裝1000m³/h、99.999%效率的高效過濾器4個(gè)。

    通過［例2］分析與計(jì)算，說明新版“意見稿”中“空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。”是有道理的。另外，空調(diào)凈化系統(tǒng)所處的大氣環(huán)境很重要，還要減少人員對潔凈區(qū)的影響。

    如果將［例2］的計(jì)算結(jié)果做成層流，則風(fēng)速V = 3150/(10×3600)=0.09 (m/s)。

3.2“高效空氣凈化系統(tǒng)+內(nèi)循環(huán)風(fēng)系統(tǒng)”的B級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)計(jì)算

    在工程實(shí)踐中，當(dāng)潔凈室需要的換氣次數(shù)較多時(shí)，采用循環(huán)風(fēng)機(jī)來增加換氣次數(shù)的方法是被普遍采用，實(shí)際上是由空調(diào)系統(tǒng)是將空氣處理到合適的溫度、相對濕度、潔凈級別以后，與室內(nèi)循環(huán)風(fēng)混合，以保證室內(nèi)達(dá)到規(guī)定的潔凈級別。因此，這里探討的方法又分成兩步：

    第一步，計(jì)算出空調(diào)系統(tǒng)達(dá)到的C級（10000級）潔凈級別需要換氣次數(shù)；

    第二步，將空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)作為循環(huán)風(fēng)系統(tǒng)的新風(fēng)，計(jì)算其達(dá)到B級潔凈級別的換氣次數(shù)。

    仍以［例2］進(jìn)行分析與計(jì)算：

    ［例2］的第一步：

    根據(jù)上述條件，當(dāng)靜態(tài)C級時(shí)，即上述［例1］中的［解1］的結(jié)果，為n= 10（次/h）。

    ［例2］的第二步：

    計(jì)算循環(huán)風(fēng)時(shí)，空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)將作為計(jì)算式中的新風(fēng)，先假如上述n= 10（次/h）所占的循環(huán)風(fēng)比率也為25%，則

    計(jì)算結(jié)果表明：空調(diào)送風(fēng)量Q₁=10m²×2.5m×10次/h=250 m³/h；循環(huán)風(fēng)量Q₂=10 m²×2.5m×119次/h =2975 m³/h。

    新風(fēng)比S₂= Q₁/ Q₂=250/2975=0.084，將S₂代入上述公式復(fù)核，所得：

    n_l=433（次/h）；G’=0.9×104(粒/m3·min)；n’=480＞60（次/h）；A= 0.27；n=119（次/h）

    當(dāng)要求該例的動態(tài)為C級時(shí)，其換氣次數(shù)計(jì)算結(jié)果小于靜態(tài)B級的數(shù)值，兩者取較大值。

4高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室計(jì)算步驟

    綜上所述，高效空氣凈化系統(tǒng)的B級潔凈室計(jì)算步驟歸納如下：

    (1)確定B級潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；

    (2)確定潔凈室的區(qū)域位置、面積、層高和人員密度；

    (3)確定潔凈室內(nèi)設(shè)備產(chǎn)塵量；

    (4)計(jì)算潔凈室內(nèi)單位容積發(fā)塵量G；

    (5)根據(jù)G和已知的室內(nèi)含塵濃度N（或已知的換次次數(shù)n），計(jì)算n_i (或N_i)；

    (6)再根據(jù)q計(jì)算G’，由表2算出A（或B）值；

    (7)按公式（1）或公式（3）求得室內(nèi)換氣次數(shù)（或室內(nèi)含塵濃度）。

5采用“亂流潔凈室換氣次數(shù)計(jì)算方法”所得B級潔凈級別換氣次數(shù)與原來100級層流風(fēng)速的討論

    前面對B級潔凈室采用亂流潔凈室換氣次數(shù)計(jì)算方法所得的結(jié)果，是乎否定了原來100級層流風(fēng)速的做法，其原因也許很難說清楚，但也不是說不清楚的，具體分析如下。

    (1)過去的100級層流的風(fēng)速，其規(guī)定有0.25、0.3、0.35m/s不等，究竟取哪個(gè)數(shù)據(jù)，具有隨意性。其風(fēng)速的測點(diǎn)位置更是各說其是。

    (2)如同新版“意見稿”中所說“為了達(dá)到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）”，并沒有如以前規(guī)定10000級潔凈室的換氣次數(shù)為20次/h以上、100000級潔凈室的換氣次數(shù)為15次/h以上，現(xiàn)在的凈化技術(shù)與設(shè)施同GMP初級階段是大不一樣了，在上世紀(jì)80年代“彩鋼板”、“自流平”等是屢為鮮見的，現(xiàn)在的工藝設(shè)備要比以前進(jìn)步得多。

    (3)換氣次數(shù)、風(fēng)速等指標(biāo)是保障潔凈室控制塵埃在規(guī)定范圍內(nèi)的手段，不是目的。不管是層流的“活塞效果”還是亂流的“稀釋效果”，均是為了清除潔凈室內(nèi)產(chǎn)生的塵粒，并不是只有“層流”才能達(dá)到3.5粒/L的微粒標(biāo)準(zhǔn)，況且現(xiàn)在的層流只不過是“準(zhǔn)層流”而已，對已有的工程進(jìn)行實(shí)例測試也能證明這一點(diǎn)。

    (4)以前的100級層流是作為關(guān)鍵崗位的主環(huán)境，而現(xiàn)在的B級是作為背景環(huán)境。如果A、B級都是層流設(shè)施，當(dāng)然是最好的，但沒有這樣做的必要。

    綜上所述，B級潔凈室的換氣次數(shù)是可以計(jì)算的，它的數(shù)值遠(yuǎn)大于原來的10000級換氣次數(shù)，但小于原來的100級層流的風(fēng)速，大氣環(huán)境、末端空氣過濾器、人員發(fā)塵量等因素非常重要。當(dāng)然，所計(jì)算得到的換氣次數(shù)還要進(jìn)行熱平衡校核。

參考資料：《空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)手冊》中國建筑工業(yè)出版社

作者介紹：翁念慈.江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州第六制藥廠.高工.副廠長